AUTORES: Manuela Aguilar Guisado, (Coordinadora)1, Roberto Lasso de la Vega González2, Ildefonso Espigado Tocino3, Maite Ruiz Pérez de Piapón1.
UNIDADES CLÍNICAS: 1UCEIMP, 2Oncología Integral, 3Hematología.
Diagnóstico y tratamiento de la neutropenia febril posquimioterapia (se excluyen los receptores de trasplante de progenitores hematopoyéticos
1. Criterios diagnósticos1
| Neutropenia: | < 500 neutrófilos/mm3 (0.5 X10e9/l) ó < 1000 neutrófilos/mm3 (1.0 X10e9/l) y predecible rápido descenso en las siguientes 24-48 h. |
| Fiebre: | Una sola determinación de Tª mayor de 38.3oC ó una Tª de más de 38oC sostenida más de una hora, en ausencia de otra causa no infecciosa que la justifique (p.ej. fiebre transfusional) |
| La confirmación de la neutropenia en el hemograma no debe retrasar el inicio del tratamiento antimicrobiano: todo paciente con cáncer que haya recibido tratamiento con quimioterapia en las 6 semanas previas y consulte por fiebre debe evaluarse como un paciente con neutropenia febril y tratarse de forma inmediata aunque aún no se haya confirmado la neutropenia | |
1Debe cumplir un criterio de neutropenia más uno de fiebre
2. Pruebas para el diagnóstico
| Evaluación clínica: La fiebre en el paciente neutropénico es una urgencia médica que requiere una actitud diagnóstica y terapéutica inmediata siempre. El tratamiento debe iniciarse antes de una hora de la llegada del paciente a Urgencias o del inicio de la fiebre, y no debe demorarse en espera de ninguna prueba complementaria. |
| Interrogatorio dirigido y exploración minuciosa para establecer:
*Los síntomas y signos de infección pueden estar disminuidos |
Criterios de sepsis/shock séptico: constantes vitales incluyendo presión arterial, frecuencia cardiaca y respiratoria, pulsioximetría. La valoración de la gravedad debe ser el primer paso de la valoración del paciente neutropénico con fiebre.
Presencia de foco/s primario/secundario-s de infección: exploración detallada incluyendo cavidad oral, senos paranasales, región perianal, piel y catéter. |
| Pruebas para el diagnóstico | |
| Microbiológicas:
*Se realizarán siempre antes de iniciar el tratamiento antimicrobiano si es posible. |
Dos tandas de hemocultivos (4 frascos con 10 ml cada uno) sin tiempo de espera entre ambas por dos zonas diferentes de venopunción (en pacientes sin catéter venoso central) o una por punción percutánea y otra a través de ambas luces del catéter (si el paciente es portador de catéter central).
Tinción y cultivos para bacterias, hongos y si procede parásitos y micobacterias de cualquier localización con sospecha de infección. Antígeno de galactomanano en pacientes pacientes hematológicos con sospecha clínica de aspergilosis invasora (infiltrado pulmonar, sinusitis, LOE cerebral) o con neutropenia febril persistente o recurrente sin focalidad. |
| Otras pruebas: | – Hemograma, glucemia, urea, creatinina, iones, bilirrubina y GPT, PCR.
– La radiografía de tórax no está indicada de forma rutinaria. – Otras pruebas de imagen en función de sospecha clínica: TAC de tórax de corte fino si el paciente tiene síntomas respiratorios con radiografía normal, ecografía en caso de dolor abdominal, hepatomegalia y/o colostasis, TAC abdominal en caso de diarrea grave o dolor abdominal con ecografía normal (sospecha de enterocolitis), etc. |
| Evaluación del riesgo: La evaluación del riesgo de complicaciones permite identificar a aquellos pacientes con bajo riesgo de presentar complicaciones médica graves o fallecer por el episodio de neutropenia febril, que pueden ser tratados con antibióticos orales de forma ambulatoria siempre que sean seleccionados de forma adecuada. |
| Escala de riesgo MASSC (The Multinational Association for Supportive Care in Cancer): es la escala más utilizada y la mejor validada, pero no debe utilizarse de forma aislada (ver algoritmo). | |
| Suma total de puntos:
– Máximo 26 (severidad 0, 3 ó 5) – Umbral discriminación= 21 ptos |
 |
3. Tratamiento antimicrobiano empírico
|
Neutropenia febril de bajo riesgo |
||
|
Amoxicilina-ácido clavulanico 500 mg /8 h v.o. + Ciprofloxacino 750 mg/12 h v.o. Si alergia a penicilina: La mayoría de pacientes con alergia a penicilina pueden recibir cefalosporinas. En estos casos se recomienda valoración urgente por Alergología antes del alta, y si se confirma la tolerancia a cefalosporinas, tratamiento oral con cefixima 400mg/24h + ciprofloxacino 750 mg/12h v.o. En caso de alergia confirmada a penicilina con historia de hipersensibilidad inmediata grave (anafilaxia) o si no se puede descartar alergia a todos los betalactámicos: Aztreonam 2 gr/8 h i.v + amikacina 20 mg/kg/d iv |
Extraer hemocultivos y programar revisión en 24-48 h en Hospital de día. Puede darse el alta tras 4-24 horas de Observación o tras 24-48 h de ingreso hospitalario. Programar revisión en 24-48 h en Hospital de día. |
|
| Neutropenia febril de alto riesgo | ||
Es necesario optimizar la administración de los antimicrobianos (ver “Cómo usar mejor los antimicrobianos” en esta misma guía).
|
||
| Síndrome | Tratamiento | Comentarios |
| Fiebre sin focalidad
*La mayoría de las infecciones de CVC cursan sin signos locales. Sospechar el origen en CVC en pacientes sin otra focalidad alternativa hasta recibir el resultado de los hemocultivos diferenciales.
|
Cefepima1 2 gr/8 h i.v
– En pacientes con cáncer sólido o con enfermedad hematológica de menor riesgo de complicaciones infecciosas graves (linfoma, mieloma, LLC) que ingresan por neutropenia febril desde Urgencias. – En pacientes con bajo riesgo de infecciones por bacterias resistentes (no ingresos en los últimos 3 meses, ausencia de colonización o infección por bacterias resistentes, no haber recibido tratamiento antibiótico en el último mes)
Piperacilina-tazobactam 4 gr/8 h i.v – En pacientes con riesgo de infecciones por bacterias resistentes (ingresos en los últimos 3 meses, colonización o infección por bacterias resistentes, tratamiento antibiótico en el último mes)
Alergia a penicilina -En la mayoría de los alérgicos a penicilina se pueden utilizar cefepima y meropenem. -En caso de alergia confirmada a penicilina con historia de hipersensibilidad inmediata grave (anafilaxia) o sino se puede descartar alergia a todos los betalactámicos: Aztreonam 2 gr/8 h i.v + amikacina 20 mg/kg/d iv |
§ Añadir amikacina 20 mg/kg/24 h i.v en pacientes hematológicos ya ingresados con neutropenia febril, y suspenderla a las 48 h. si el hemocultivo es negativo. Evitar en caso de insuficiencia renal.
§ Añadir amikacina 20 mg/kg/24 h i.v en pacientes hematológicos ya ingresados con neutropenia febril, y suspenderla a las 48 h. si el hemocultivo es negativo. Evitar en caso de insuficiencia renal.
– Solicitar evaluación por la Unidad de Alergia en la valoración inicial al diagnóstico de su enfermedad fundamental, o tan pronto sea posible si no se hizo antes. |
| Shock séptico sin focalidad
*La mayoría de las infecciones de CVC cursan sin signos locales. Sospechar el origen en CVC en pacientes sin otra focalidad alternativa hasta recibir el resultado de los hemocultivos diferenciales.
|
– Meropenem 1 gr/8 h + vancomicina 20 mg/kg/12 h | § Añadir amikacina 20 mg/kg/24 h i.v en pacientes hematológicos ya ingresados con neutropenia febril, y suspenderla a las 48 h. si el hemocultivo es negativo. Evitar en caso de insuficiencia renal.
§ Añadir tratamiento antifúngico3 frente a Candida sp. – En pacientes hematológicos ya ingresados con neutropenia febril. – En pacientes portadores de CVC que reciban tratamiento esteroideo, nutrición parenteral, tratamiento antibiótico. |
| Focalidad respiratoria
*La ausencia de infiltrado pulmonar en la Rx de tórax no excluye el diagnóstico de neumonía en el paciente neutropénico |
– Cefepima1,2 2 gr/8 h i.v + levofloxacino 500 mg/12 h iv
– En pacientes con infiltrado bilateral sin profilaxis adecuada frente a P. jiroveci – Cefepima1,2 2 gr/8 h i.v + levofloxacino 500 mg/12 h iv + cotrimoxazol 5/25 mg/kg/6 h iv en ausencia de profilaxis. § En epidemia de gripe: – Añadir oseltamivir hasta disponer de la PCR de virus influenza § Con sospecha de aspergilosis pulmonar: – Añadir voriconazol 6 mg/kg/iv/12 h. dosis de carga seguida de 4 mg/kg/iv/12 h. dosis de mantenimiento. |
-En receptores de trasplante hematopoyético valorar la posibilidad de CMV y VRS.
–Sospecha aspergilosis pulmonar: · Pacientes hematológicos con neutropenia profunda prolongada con infiltrado pulmonar y/o galactomanano positivo. · Pacientes con tratamiento esteroideo e infiltrado pulmonar sugestivo (nódulos, cavitación, neumonía necrotizante) o sin respuesta a antibacterianos. |
| Sospecha de infección catéter venoso
*La mayoría de las infecciones de CVC cursan sin signos locales. Sospechar el origen en CVC en pacientes sin otra focalidad alternativa hasta recibir el resultado de los hemocultivos diferenciales. |
Cefepima1,2 2 gr/8 h i.v + vancomicina 15-20 mg/kg/iv/12 h. | § Valorar añadir tratamiento antifúngico frente a Candida sp.3
– En pacientes hematológicos ya ingresados con neutropenia febril. – En pacientes que reciban tratamiento esteroideo, nutrición parenteral, tratamiento antibiótico. |
| –Infección perineal o mucositis grado III-IV | Piperacilina/tazobactam2 4/0,5 g/8 h iv | § Añadir amikacina 20 mg/kg/24 h i.v en pacientes hematológicos ya ingresados con neutropenai febril, y suspenderla a las 48 h. si el hemocultivo es negativo.
§ Valorar tratamiento quirúrgico en pacientes con infección perianal necrotizante o sin respuesta a antibioterapia. |
| –Infección intrabdominal | Piperacilina/tazobactam2 4/0,5 g/8 h iv | § Añadir amikacina 20 mg/kg/24 h i.v en pacientes hematológicos ya ingresados con neutropenia febril, y suspenderla a las 48 h. si el hemocultivo es negativo.
§ Añadir tratamiento antifúngico3 en pacientes hematológicos con fiebre persistente (³ días) sin respuesta a antibacterianos. |
1Piperacilina-tazobactam 4-0,5 gr/8 h iv en pacientes con riesgo de infecciones por bacterias resistentes (ingreso reciente, antecedentes de colonización o infección previa por bacterias resistentes, tratamiento antibiótico en el último mes).
2Meropenem 1 gr/8 h iv. en caso de shock séptico o antecedentes de infección/colonización por bacterias resistentes a piperacilina-tazobactam.
3Fluconazol 12 mg/kg/24 h i.v en pacientes estables que no hayan recibido previamente azoles; Micafungina 100 mg/d en pacientes con sepsis o shock séptico o que hayan recibido previamente azoles.
4. Otras medidas terapéuticas:
| G-CSF (Granulocite colony stimulating factors) | Filgrastim ® 5 mcg/Kg/ 24 h sc hasta desaparición de neutropenia y mejoría clínica. No está indicado de forma rutinaria, salvo: neumonía, hipotensión, celulitis ó sinusitis grave, infecciones fúngicas, disfunción multiorgánica secundaria, o neutropenia persistente e infección sin respuesta al tratamiento. |
| Retirada de catéter | Catéter venoso central transitorio, en general, siempre.
Catéter permanente en los siguientes casos:
Sepsis o shock séptico. Infección del túnel subcutáneo con supuración y/o tromboflebitis. Émbolos sépticos secundarios pulmonares y/o endocarditis. Presencia de dispositivos o prótesis intravasculares. Bacteriemia persistente (más de 72 h de duración pese a tratamiento activo). La retirada del catéter debe ser inmediata en caso de:
(Ver GUIA 6: infecciones asociadas a dispositivos intravasculares). |
| Tratamiento quirúrgico | -Absceso perineal e infecciones graves de piel y partes blandas
-Enterocolitis complicada (perforación, colección intra-abdominal) |
| Soporte hemodinámico |
Sin demora, es tan importante como la antibioterapia adecuada. Fluidos intravenosos: SSF 30 mL/kg (1 L en la primera hora). Si a pesar de la administración de fluidos persiste una PAS < 90 mmHg o una PAM < 65 mmHg, con una PVC > 8 mmHg, iniciar tratamiento con vasopresores.
Los objetivos principales del tratamiento de soporte son:
Hidrocortisona (50mg/iv/6h) indicado en pacientes con shock séptico en los que las medidas anteriores no hayan funcionado. La hidrocortisona se suspenderá cuando se interrumpan las aminas, si hay buena evolución. |
5. Duración del tratamiento antibiótico:
| Neutropenia febril con o sin focalidad ni diagnóstico microbiológico | Suspender el tratamiento antimicrobiano empírico tras al menos 72 horas de apirexia y de desaparición de los síntomas y signos de infección (en el caso de fiebre con focalidad), si el paciente está hemodinámicamente estable desde su presentación, independientemente del recuento de neutrófilos o de la duración esperada de la neutropenia. |
| Neutropenia febril con diagnóstico etiológico | Mantener el tratamiento hasta la curación clínica y microbiológica de la infección (resolución de los síntomas y signos de infección y erradicación microbiológica), tras al menos 4 días de apirexia y tras al menos 7 días de tratamiento antibiótico. |
| En ambas situaciones, si persiste la neutropenia, tras la suspensión del tratamiento se debe mantener una estrecha observación clínica durante al menos 24-48 horas, que permita reiniciar precozmente el tratamiento antibiótico en caso de recurrencia de la fiebre. | |
BIBLIOGRAFÍAAlison G. Freifeld, Eric J. Et al. Clinical Practice Guideline for the Use of Antimicrobial Agents in Neutropenic Patients with Cancer: 2010 Update by the Infectious Diseases Society of America Clinical Infectious Diseases 2011;22:e56–e93.
Averbuch D, Orasch C, Cordonnier C, et al. European guidelines for empirical antibacterial therapy for febrile neutropenic patients in the era of growing resistance: summary of the 2011 4th European Conference on Infections in Leukemia. Haematologica. 2013 Dec;98(12):1826-35.
Aguilar-Guisado M, Espigado I, Martín-Peña A, et al. Optimisation of empirical antimicrobial therapy in patients with haematological malignancies and febrile neutropenia (How Long study): an open-label, randomised, controlled phase 4 trial. Lancet Haematol. 2017;4(12):e573-e583.
Flowers CR, Seidenfeld J, Bow EJ et al. Antimicrobial prophylaxis and outpatient management of fever and neutropenia in adults treated for malignancy: American Society of Clinical Oncology clinical practice guidelines. J Clin Oncol 2013;31(6)794-810.
Heinz WJ, Buchheidt D, Christopeit M, et al. Diagnosis and empirical treatment of fever of unknown origin (FUO) in adult neutropenic patients: guidelines of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Medical Oncology (DGHO). Ann Hematol. 2017;96(11):1775-1792.